Αυχενική Διαφάνεια και Sreening Χρωμοσωμικών Ανωμαλιών

Ποιος ο ρόλος της αυχενικής διαφάνειας; 

Η αυχενική διαφάνεια είναι η σημαντικότερη εξέταση του 1^ου τριμήνου και μία από τις σημαντικότερες εξετάσεις της κύησης. Ο ρόλος της, είναι η ανίχνευση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών του εμβρύου και ειδικότερα του συνδρόμου DOWN. 

Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες αφορούν σε αριθμητικές ή δομικές αλλαγές (μετατόπιση, απώλεια, αντικατάσταση) των χρωμοσωμάτων. Συνήθως, προκαλούν σοβαρές βλάβες στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και οδηγούν στην αυτόματη αποβολή του. Υπολογίζεται ότι σχεδόν οι μισές από τις αποβολές οφείλονται σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες του εμβρύου [1].

Το σύνδρομο DOWN είναι η συχνότερη μη θανατηφόρος, χρωμοσωμική ανωμαλία, στην οποία το 21^ο χρωμόσωμα απαντάται τρεις φορές, αντί για δύο (τρισωμία 21). Περίπου το 1/3 από τα έμβρυα με σύνδρομο DOWN, «χάνεται» ενδομητρίως, ενώ τα 2/3 θα γεννηθούν. Ακόμα και σήμερα, στις ΗΠΑ, γεννιέται 1 DOWN ανά 740 γεννήσεις, δηλαδή ποσοστό 1,3/1000 νεογνά [2].  Το ποσοστό αυτό είναι σχεδόν το τριπλάσιο από αυτό της δεκαετίας του 1970’. Ο κύριος λόγος είναι η κατά μέσο όρο προχωρημένη ηλικία της μητέρας σε σχέση με τις προηγούμενες δεκαετίες.  Η ηλικία της επιτόκου έχει άμεση σύνδεση με το κίνδυνο των χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Έτσι [3]:

• Στην ηλικία των 25 ετών, ο κίνδυνος για DOWN εκτιμάται σε 1/1350
• Στην ηλικία των 35 ετών, ο κίνδυνος για DOWN εκτιμάται σε 1/300
• Στην ηλικία των 45 ετών, ο κίνδυνος για DOWN εκτιμάται σε 1/28

Η απόλυτη διάγνωση του DOWN, επιτυγχάνεται μόνο με τον καρυότυπο  εμβρύου, δηλαδή τη σχηματική απεικόνιση των χρωμοσωμάτων, όπου ελέγχεται ο αριθμός και η δομή τους. Ο καρυότυπος προϋποθέτει γενετικό υλικό (DNA) του εμβρύου, το οποίο λαμβάνεται με επεμβατικές διαδικασίες, όπως η αμνιοπαρακέντηση και η λήψη τροφοβλαστικού ιστού (CVS). Αυτές οι επεμβατικές εξετάσεις όμως, δεν είναι δυνατό να χρησιμοποιηθούν ως μέθοδοι screening του πληθυσμού, διότι πέρα από το αυξημένο κόστος, έχουν κίνδυνο για το έμβρυο. Εκτιμάται ότι ο κίνδυνος απώλειας του εμβρύου είναι 0,5% για την αμνιοπαρακέντηση και  διπλάσιος για τη CVS. Παραπέρα, ο κίνδυνος τετραπλασιάζεται  (2%) αν η αμνιοπαρακέντηση γίνει πριν τις 14 εβδομάδες, ενώ στις δίδυμες κυήσεις είναι πολλαπλάσιος [4].  

Με άλλα λόγια, αν γίνονταν αμνιοπαρακέντηση σε όλες τις κυήσεις, τότε, σε κάθε 1000 επεμβάσεις, θα «θυσιάζαμε» τουλάχιστο 5 υγιή έμβρυα, ώστε να ανιχνευτεί το ένα με σύνδρομο DOWN. Ως εκ τούτου, η απόκτηση εξέτασης για τον έλεγχο του γενικού πληθυσμού (screening test) κρίθηκε αναγκαία, ήδη από τη δεκαετία του 1990, επειδή τότε παρατηρήθηκε η προοδευτική αύξηση της ηλικίας των εγκύων, και το ποσοστό των γυναικών που θα έπρεπε λόγω ηλικίας (>35 ετών) να υποβληθεί σε αμνιοπαρακέντηση ξεπέρασε το 5% του συνόλου [4].

Ο συνδυασμός της αυχενικής διαφάνειας με το βιοχημικό έλεγχο (β-χοριακή & PAPP-A) και κάποιους υπερηχογραφικούς δείκτες (ρινικό οστό) έχει  ευαισθησία 93% [4,5],  συνεπώς αποτελεί αξιόπιστη μέθοδο διαλογής του πληθυσμού για το σύνδρομο DOWN. Με απλά λόγια, η αυχενική διαφάνεια επιτρέπει τη διάκριση των κυήσεων σε «υψηλού κινδύνου», στις οποίες συστήνεται ο παραπέρα έλεγχος του εμβρύου με καρυότυπο, από τις υπόλοιπες που είναι χαμηλού κινδύνου.

Ποιές κυήσεις ελέγχονται για χρωμοσωμικές ανωμαλίες;

Σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο, ΟΛΕΣ οι κυήσεις πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση (screening) για χρωμοσωμικές ανωμαλίες του εμβρύου, ανεξάρτητα από την ηλικία της επιτόκου [6]. Η υποψία για το σύνδρομο Down μπορεί να τεθεί με συνδυασμό υπερήχων και βιοχημικών εξετάσεων, ενώ η τελική διάγνωση τίθεται μόνο με επεμβατικές γενετικές τεχνικές [7]. Η επεμβατική διαγνωστική εξέταση δικαιολογείται για έγκυο οποιαδήποτε ηλικίας όταν [6,8]:

• Έχει παθολογικό screening test.
• Έχει ιστορικό κύησης με χρωμοσωμική ανωμαλία του εμβρύου.
• Έχει τουλάχιστο μία μείζονα ή 2 ελάσσονες ανατομικές ανωμαλίες του εμβρύου στη παρούσα κύηση.
• Η μητέρα ή ο σύντροφος της, έχει γνωστή χρωμοσωμική αλλοίωση.
• Το ζευγάρι επιθυμεί την εγκυρότερη πληροφόρηση για τη κύηση.

Με απλά λόγια, η αυχενική διαφάνεια, μπορεί να «καθοδηγήσει» το ζευγάρι στην απόφαση να προχωρήσει σε επεμβατική διαγνωστική εξέταση ή όχι.

Πώς ερμηνεύονται τα αποτελέσματα της αυχενικής διαφάνειας;

Τα περισσότερα ζευγάρια λαμβάνοντας τα αποτελέσματα της αυχενικής διαφάνειας, περιμένουν μία απάντηση του τύπου «Ναι ή Όχι». Εντούτοις θα πρέπει να τονιστεί, ότι η αυχενική διαφάνεια ΔΕΝ είναι διαγνωστική, αλλά στατιστική εξέταση. Το αποτέλεσμα, είναι ένα ποσοστό, δηλαδή ένα κλάσμα, με το οποίο περιγράφεται ο στατιστικός κίνδυνος χρωμοσωμικής ανωμαλίας στη κύηση που ελέγχεται.

Οι βιοχημικοί δείκτες, από το αίμα της μητέρας, αυξάνουν την ευαισθησία της εξέτασης στην εξαγωγή του τελικού στατιστικού κινδύνου.  Οι τιμές των δεικτών αυτών  μεταβάλλονται στη κύηση, ενώ η αξιολόγηση τους μπορεί να διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο. Προκειμένου να μειωθεί το στατιστικό σφάλμα, κάθε δείκτης εκφράζεται ως MoM (multiple of the media) δηλαδή ως πολλαπλάσιο της μέσης τιμής για φυσιολογικά έμβρυα με την ίδια ηλικία κύησης [5,9].

Δύο δείκτες χρησιμοποιούνται στο screening του 1^ου τριμήνου: η β-χοριακή γοναδοτροπίνη (β-hCG) και η pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A). Όσο προχωράει η κύηση,  β-χοριακή ελαττώνεται ενώ αντίθετα η PAPP-A αυξάνεται. Στο σύνδρομο DOWN, η β-χοριακή αυξάνεται (περίπου στα 2.0 ΜοΜ) ενώ η PAPP-A ελαττώνεται (περίπου στα 0,5 MoM) [1].

Ο τελικός στατιστικός κίνδυνος, συγκρίνεται με τον αρχικό (a priori) κίνδυνο ο οποίος  εξάγεται από την ηλικία της μητέρας. Τα παρακάτω γραφήματα δείχνουν τις σχετικές κατανομές συχνότητας των δεικτών σε έμβρυα με DOWN. Από αυτά τα γραφήματα, φαίνεται ότι οι τιμές  ΡΑΡΡ-Α κάτω από 0,64 ΜοΜ, και β-hCG πάνω 1,67 MoM αντιστοίχως, αυξάνουν τον κίνδυνο του συνδρόμου DOWN πάνω από τον αρχικό κίνδυνο, ενώ οι τιμές προς τις αντίθετες κατευθύνσεις μειώνουν τον κίνδυνο κάτω από τον αρχικό.

Τα αποτελέσματα της αυχενικής διαφάνειας, πρέπει να συζητούνται με το θεράποντα μαιευτήρα, ώστε το ζευγάρι να μπορεί να αποφασίσει εάν θα προβεί σε επεμβατική εξέταση ή όχι. 

Ποια η ευαισθησία των εξετάσεων διαλογής (screening);

Πολυάριθμες μελέτες έχουν αξιολογήσει την απόδοση των μεθόδων screening:

Η αυχενική διαφάνεια μόνη της έχει ευαισθησία γύρω στο 60%, δηλαδή χαμηλή. Εντούτοις, όταν συνδυάζεται με  βιοχημικές μετρήσεις στο αίμα της μητέρας (β-χοριακή, πρωτεϊνη PAPP-A) η ευαισθησία ανεβαίνει στο  85% [10-13].  Παραπέρα, όταν συναξιολογείται με επιπλέον υπερηχογραφικούς δείκτες, όπως το ρινικό οστό και τις αιματικές ροές (doppler) σε ορισμένα αγγεία του εμβρύου, η ευαισθησία   φτάνει στο 93.3% [14]. Δύο μεγάλες μελέτες, η δοκιμή SURUSS [15] με 47.000 γυναίκες στο Ηνωμένο Βασίλειο και η δοκιμή FASTER [16], με 38.000 γυναίκες στις ΗΠΑ, έδωσαν μέγιστη απόδοση του συνδυαστικού τεστ στο 85% και 92% αντίστοιχα. Στο ίδιο συμπέρασμα κατάληξε πρόσφατη αναθεώρηση από το  Cochrane Database [17]. Αντίθετα οι παρόμοιες στρατηγικές ελέγχου κατά το β’ τρίμηνο της κύησης (τριπλό τεστ, τετραπλό τεστ,  έχουν ποσοστό ευαισθησίας  που δε ξεπερνά το 75% [7,18].  

Συνεπώς, η πιο αξιόπιστη εξέταση για τον έλεγχο των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι  το συνδυαστικό τεστ (αυχενική διαφάνεια και βιοχημικός έλεγχος) του 1^ου τριμήνου. Εντούτοις, το ζευγάρι θα πρέπει να γνωρίζει ότι η αξιοπιστία της εξέτασης, στη καλύτερη των περιπτώσεων, αγγίζει το 93%. 

Ποια η ευαισθησία του Β' επιπέδου για το σύνδρομο DOWN; 

Το αναλυτικό υπερηχογράφημα του β’ τριμήνου, ή Β’ επιπέδου, μολονότι διενεργείται αργότερα στη κύηση συγκριτικά με την αυχενική διαφάνεια, έχει σημαντικά μικρότερη ευαισθησία στην ανίχνευση του συνδρόμου DOWN. Εκτιμάται ότι μόλις το 30% των εμβρύων με DOWN θα έχει κάποια μείζονα ανατομική ανωμαλία η οποία μπορεί να διαγνωστεί με το υπερηχογράφημα Β’ επιπέδου [19].

Για περισσότερες από δύο δεκαετίες, οι ερευνητές θεώρησαν ότι η ευαισθησία των υπερήχων στην ανίχνευση του DOWN, θα μπορούσε να βελτιωθεί με τη χρήση των ελάσσονων σημείων  ή “soft signs”. Οι δείκτες αυτοί, είναι ανατομικές παραλλαγές και όχι εμβρυϊκές ανωμαλίες, οι οποίες στα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο δεν έχουν κάποια κλινική σημασία.  Εντούτοις, όσο περισσότεροι τέτοιοι δείκτες αναγνωρίζονται στο έμβρυο, τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για χρωμοσωμική ανωμαλία.  Δυστυχώς, το 10% των φυσιολογικών κυήσεων, θα έχει τουλάχιστο έναν από αυτούς τους δείκτες, με συνέπεια η διαγνωστική αξία τους, να περιορίζεται σημαντικά στο γενικό πληθυσμό [1,20,21].  Με εξαίρεση την πάχυνση της αυχενικής πτυχής (δείκτη που αφορά στον αυχένα του εμβρύου), η αναγνώριση μεμονωμένου soft marker, σε μία κατά τα άλλα χαμηλού κινδύνου κύηση, ΔΕΝ αλλάζει το status της κύησης σε υψηλού κινδύνου. Πρόσφατη μετανάλυση μελετών συμπέρανε ότι εάν τα ελάσσονα σημεία χρησιμοποιηθούν ως κριτήριο  για τη διενέργεια αμνιοπαρακέντησης, τότε οι απώλειες εμβρύων από την αμνιοπαρακέντηση, θα υπερβαίνουν τις περιπτώσεις DOWN που θα διαγνωστούν! [22]

Συνεπώς, η αξιοπιστία του ελέγχου κατά το β’ τρίμηνο, στην ανίχνευση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι σημαντικά χαμηλότερη από αυτή της αυχενικής διαφάνειας στο 1^ο  τρίμηνο.

Ποια η ευαισθησία του screening στα δίδυμα;

Η ερμηνεία των βιοχημικών δεικτών (PAPP-A, β-χοριακή) στα δίδυμα είναι προβληματική, επειδή οι συγκεντρώσεις επηρεάζονται από τη παρουσία των εμβρύων καθώς και από την απώλεια του ενός εξ αυτών. Στις δίδυμες κυήσεις, τα επίπεδα των δεικτών βρίσκονται πλησιέστερα στη μέση τιμή (median) συγκριτικά με τις αντίστοιχες μονήρεις [23,24], εντούτοις, μεγάλη βοήθεια στον εντοπισμό του πάσχοντος προσφέρει η αυχενική διαφάνεια [23]. Σε μεγάλη αναθεωρητική μελέτη του 2014, διαπιστώθηκε ότι η συνολική ευαισθησία του screening στη διχοριονική δίδυμη κύηση βρίσκεται στο 86% (αντί του 93% στη μονήρη) [25]. Παραπέρα έχει αναφερθεί ότι και η εξωσωματική γονιμοποίηση, επηρεάζει τα επίπεδα των βιοχημικών δεικτών [26].  Επιπλέον, ακόμα και σε όμοια γενετικά έμβρυα (μονοζυγωτικά-διχοριονικά) ο φαινότυπος μπορεί να είναι διαφορετικός. Συνεπώς και σε αυτά απαιτούνται ξεχωριστά δείγματα όταν πραγματοποιείται καρυότυπος [27].

Free-cell DNA test

Μεγάλη αισιοδοξία στο χώρο του προγεννητικού ελέγχου και της πρόληψης των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, έφερε το Free-cell DNA test, που λέγεται και NIPT (Non-Invasive Prenatal Test). Πρόκειται για μη επεμβατική εξέταση, κατά την οποία λαμβάνεται αίμα από τη μητέρα για τον προσδιορισμό του καρυοτύπου του εμβρύου. Μολονότι μη επεμβατικό, το test είναι εξαιρετικά αξιόπιστο. Σε αξιολόγηση 15.000 κυήσεων, το τεστ είχε ευαισθησία σχεδόν 100%, ενώ είχε και χαμηλότερο ψευδώς θετικό ποσοστό (0,06%), δηλαδή να δώσει ένα ύποπτο αποτέλεσμα σε ένα έμβρυο με φυσιολογικό καρυότυπο, συγκριτικά με άλλες διαγνωστικές μεθόδους. Το υψηλό ποσοστό επιτυχίας διαπιστώθηκε τόσο σε κυήσεις υψηλού κινδύνου, όσο και σε αυτές χαμηλού κινδύνου [28].  Εντούτοις η ευαισθησία είναι χαμηλότερη στις δίδυμες κυήσεις [29,30]. Το τεστ αυτό πρωτο-εφαρμόστηκε στο Hong-Kong το 2012 [31] και πλέον είναι διαθέσιμο στη χώρα μας σε πολυάριθμα εργαστήρια προγεννητικού ελέγχου, από διάφορες εταιρείες. Σήμερα είναι η πιο διαδεδομένη εξέταση screening στις γυναίκες υψηλού κινδύνου [32].  Εντούτοις δεν αποκαθιστά την εξέταση 1^ου τριμήνου σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτικής-Γυναικολογίας.

Συμπεράσματα

• Ένας από τους στόχους της προγεννητικής παρακολούθησης είναι ο αποκλεισμός των χρωμοσωμικών ανωμαλιών του εμβρύου. Παρά τις εξελίξεις της επιστήμης, εξακολουθούν να γεννιούνται παιδιά με το σύνδρομο DOWN, σε ποσοστό 1,3/1000.
• Ο μόνος τρόπος να αποκλειστεί το σύνδρομο DOWN  στο αναπτυσσόμενο έμβρυο είναι ο καρυότυπος με επεμβατική μέθοδο, εντούτοις αυτός δεν είναι δυνατό να εφαρμόζεται σε όλες τις κυήσεις.
• Οι εξετάσεις διαλογής του πληθυσμού βοηθούν στη διάκριση των κυήσεων σε υψηλού ή χαμηλού κινδύνου, ώστε να αποφασίζεται ευχερέστερα, ποιες κυήσεις θα υποβάλλονται σε επεμβατική εξέταση. Από τις διάφορες μεθόδους διαλογής, η συνδυαστική εξέταση του 1^ου τριμήνου (=αυχενική διαφάνεια & βιοχημικός έλεγχος) έχει την υψηλότερη απόδοση ευαισθησία η οποία φτάνει στο 93%.
• Η Free-cell DNA  (NIPT) είναι σύγχρονη, μη επεμβατική εξέταση, με εξαιρετική απόδοση, όμως λόγω του υψηλού κόστους εφαρμόζεται σε συγκεκριμένες ενδείξεις.

Βιβλιογραφία

1. William Obstetrics, 24th edition. F. Gary Cunningham. Copyright © 2014 by McGraw-Hill Education. Chapter 14 – Prenatal Diagnosis.
2. Dolk H, Loane M, Garne E: The prevalence of congenital anomalies in Europe. Adv Exp Med Biol 686:349, 2010
3. Morris JK, Wald NJ, Mutton DE, Alberman E. Comparison of models of maternal age-specific risk for Down syndrome live births. Prenat Diagn. 2003 Mar;23(3):252-8. doi: 10.1002/pd.568.
4. Kypros H. Nicolaides. The 11–13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation, London 2004. Page 11.
5. Kypros H. Nicolaides. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011; 31: 7–15.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 88, December 2007. Invasive prenatal testing for aneuploidy. Obstet Gynecol 2007; 110:1459.
7. Iliescu Dominic-Gabriel and Drăgușin Roxana-Cristina (December 20th 2017). Prenatal Diagnosis of Down Syndrome, Advances in Research on Down Syndrome, Subrata Dey, IntechOpen, DOI: 10.5772/intechopen.71064.
8. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007; 109:217.
9. Tiran Dias. Importance of first trimester scan. Screening for chromosomal defects. Sri Lanka Journal of Obstetrics and Gynaecology 2011; 33: 124-128
10. Palomaki GE, Lambert-Messerlian GM, Canick JA. A summary analysis of Down syndrome markers in the late first trimester. Adv Clin Chem 2007; 43:177.
11. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:45.
12. Wapner R, Thom E, Simpson JL, et al. First-trimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003; 349:1405.
13. Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, et al. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30,564 pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1761.
14. D. Wright, A. Syngelaki , I. Bradbury  R. Akolekar K.H. Nicolaides. First-Trimester Screening for Trisomies 21, 18 and 13 by Ultrasound and Biochemical Testing. Fetal Diagn Ther 2014;35:118-126 DOI: 10.1159/000357430.
15. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Rudnicka A. SURUSS in perspective. BJOG 2004; 111:521.
16. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 2005; 353:2001.
17. Alldred SK, Takwoingi Y, Guo B, Pennant M, Deeks JJ, Neilson JP, Alfirevic Z. First trimester ultrasound tests alone or in combination with first trimester serumtests for Down’s syndrome screening. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD012600. DOI: 10.1002/14651858.CD012600.
18. Vintzileos AM, Campbell WA, Rodis JF, Guzman ER, Smulian JC, Knuppel RA. The use of second-trimester genetic sonogram in guiding clinical management of patients at increased risk for fetal trisomy 21. Obstetrics and Gynecology. 198976(6 )J:9u4n8;-952.
19. Vintzileos AJ, Egan JF: Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second trimester ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 172(3):837, 1995
20. Nyberg DA, Souter VL: Use of genetic sonography for adjusting the risk for fetal Down syndrome. Semin Perinatol 27(2):130, 2003
21. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, et al: The genetic sonogram, a method for risk assessment for Down syndrome in the mid trimester. J Ultrasound Med 21(10):1087, 2002
22. Smith-Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, et al: Second-trimester ultrasound to detect fetuses with Down syndrome. A meta-analysis. JAMA 285(8):1044, 2001
23. Spencer K, Staboulidou I, Nicolaides KH. First trimester aneuploidy screening in the presence of a vanishing twin: implications for maternal serum markers. Prenat Diagn 2010; 30:235.
24. Chasen ST, Perni SC, Predanic M, et al. Does a "vanishing twin" affect first-trimester biochemistry in Down syndrome risk assessment? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:236.
25. Prats P, Rodríguez I, Comas C, Puerto B. Systematic review of screening for trisomy 21 in twin pregnancies in first trimester combining nuchal translucency and biochemical markers: a meta-analysis. Prenat Diagn 2014; 34:1077.
26. Maymon R, Neeman O, Shulman A, et al. Current concepts of Down syndrome screening tests in assisted reproduction twin pregnancies: another double trouble. Prenat Diagn 2005; 25:746.
27. Edlow AG, Reiss R, Benson CB, et al. Monochorionic diamniotic twin gestations discordant for markedly enlarged nuchal translucency. Prenat Diagn 2011; 31:299.
28. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 2015; 372:1589.
29. Lau TK, Jiang F, Chan MK, et al. Non-invasive prenatal screening of fetal Down syndrome by maternal plasma DNA sequencing in twin pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med 2013; 26:434.
30. Huang X, Zheng J, Chen M, et al. Noninvasive prenatal testing of trisomies 21 and 18 by massively parallel sequencing of maternal plasma DNA in twin pregnancies. Prenat Diagn 2014; 34:335.
31. Megan Allyse et. al. Non-invasive prenatal testing: a review of international implementation and challenges. Int J Womens Health. 2015; 7: 113–126. doi: 10.2147/IJWH.S67124
32. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) , SMFM Consult Series #36: Prenatal Aneuploidy Screening using Cell Free DNA, American Journal of Obstetrics and Gynecology (2015), doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.043

Για περισσότερες ή ειδικές πληροφορίες γράψτε στο e-mail: infobgyn@gmail.com